Tamoxifen wird in der Therapie von Brustkrebs eingesetzt und über einen langen Zeitraum eingenommen. Es wird erst im Körper durch das Enzym CYP2D6 in das aktiv wirkende Hormon Endoxifen umgewandelt. Nur in dieser Form kann es seine wachstumshemmende Wirkung auf hormonabhängige Tumoren entfalten.
Patient:innen mit CYP2D6 Varianten, die mit einer verminderten Enzymaktivität einhergehen, weisen eine niedrigere Endoxifenkonzentration auf. Dies ist in einigen Studien mit einem erhöhten Risiko für ein Wiederauftreten der Erkrankung verbunden [1] [2]. Das Gen für CYP2D6 weist viele Varianten auf, welche zu unterschiedlichen Stoffwechsel-Phänotypen führen. So unterschiedet man einen normalen Stoffwechseltyp (Normal Metabolizer, NM), einen sehr schnellen Stoffwechseltyp (Ultra Rapid Metabolizer, UM) mit stark erhöhter Enzymaktivität, einen intermediären Stoffwechseltyp (IM) mit verminderter Enzymaktivität sowie einen sehr langsamen Stoffwechseltyp (Poor Metabolizer PM) mit fehlender Enzymaktivität. Je nach Bevölkerung treten diese Stoffwechseltypen in unterschiedlicher Häufigkeit auf. So liegt die Häufigkeit für Poor Metabolizer in der kaukasischen Bevölkerung bei etwa 5-10% und für Intermediate Metabolizer bei etwa 10-15% [1]. Bei CYP2D6 Poor Metabolizern erfolgt keine oder nur eine unzureichende Umwandlung von Tamoxifen in die aktive Wirksubstanz Endoxifen und Patient:innen können deshalb keinen ausreichenden Wirkspiegel aufbauen [3]. Die Dosierungsleitlinie des CPIC (Clinical Pharmacogenetic Implementation Consortium) empfiehlt bei CYP2D6 IM oder PM die Wahl einer alternativen Hormontherapie [1].
Bei CYP2D6 Intermediate oder Poor Metabolizern und basierend auf dem Aktivitäts-Score sollte eine alternative Hormontherapie, z.B. GnRH-Analoga plus Aromatase-Inhibitoren, oder die zugelassene Höchstdosis für Tamoxifen diskutiert werden.
[1] Goetz MP, Sangkuhl K and Guchelaar HJ, "Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and Tamoxifen Therapy," Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 103, no. 5, pp. 770-777, 6 2018.[2] Schroth W, Goetz MP and Hamann U, "Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen," JAMA, vol. 302, no. 13, pp. 1429-36, 11 2009.[3] Saladores P, Mürdter T and Eccles D, "Tamoxifen metabolism predicts drug concentrations and outcome in premenopausal patients with early breast cancer," The Pharmacogenomics Journal, vol. 15, no. 1, pp. 84-94, 3 2015.
