Die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist das wichtigste Enzym für den Abbau von 5-Fluoruracil (5-FU) und Capecitabin. Das Fluoropyrimidine 5-FU und seine orale Darreichungsform Capectitabin sind weitverbreitete Chemotherapeutika, die zur Behandlung einer Vielzahl solider Tumore, einschliesslich des Kolorektalkarzinom eingesetzt werden. Etwa 10-40% aller mit 5-FU oder Capecitabin behandelten Patient:innen entwickeln schwere und in ca. 1% der Fälle lebensbedrohliche Toxizität [1] (Neutropenie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Mukositis, Myelosuppression, Hand-Fuss-Krankheit). Ursache dafür kann eine erniedrigte Aktivität der DPYD sein. Normalerweise werden mehr als 80% des verabreichten 5-FU in kurzer Zeit metabolisiert, bei Patient:innen mit erniedrigter DPD Aktivität finden sich stark erhöhte 5-FU-Plasmaspiegel.
Etwa 7% der europäischen Bevölkerung sind mindestens heterozygote Träger einer DPYD-Mutation und haben daher ein erhöhtes Risiko für 5-FU-Unverträglichkeit [2]. Homozygote Träger von DPYD-Mutationen bzw. Träger von 2 heterozygoten Mutationen sind sehr selten. Bei diesen Personengruppen gilt eine 5-FU Therapie als kontraindiziert. Bei einem Gen-Test auf 5-FU-Unverträglichkeit werden mindestens die vier wichtigsten DPYD Mutationen untersucht: c.1905 + 1G>A (rs3918290, auch als DPYD*2A, DPYD:IVS14 + 1G>A) bezeichnet, c.1679T>G (rs55886062, DPYD *13, p.I560S), c.2846A>T (rs67376798, p.D949V), and c.1129–5923C>G (rs75017182, HapB3) [2]. Zu beachten ist, dass durch die Genanalyse seltenere DPYD Varianten nicht erfasst werden. Sind keine Varianten nachweisbar, wird der Genotyp als DPYD*1/*1 berichtet, ein DPYD-Mangel kann aber nicht mit absoluter Sicherheit ausgeschlossen werden.
- Vor Beginn einer 5-FU/Capecitabin-Therapie zur Risikoabschätzung und ggf. Dosisanpassung.
- Zur Abklärung der molekularen Ursache einer aufgetretenen 5-FU/Capecitabin Toxizität.
Bei heterozygoten Mutationsträgern sollte nach dem erhaltenen Aktivitäts-Score initial eine um 25-50% reduzierte 5-FU-Dosis verabreicht werden. Bei homozygoten Trägern ist eine 5-FU-Therapie kontraindiziert.
[1] Caudle KE, Thorn CF and Klein TE, "Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing - Supplemental Material [review]," Clinical Pharmacology and Therapeutics, 9 2013. [2] Amstutz U, Henricks LM and Offer SM, "Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update," Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 103, no. 2, pp. 210-216, 3 2018. [3] Henricks LM, Lunenburg CTC and de Man FM, "DYPD genotype-guided dose individualization of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis," The Lancet Oncology, vol. 19, pp. 1459-1467, 12 2018.
