Le tamoxifène est utilisé dans le traitement du cancer du sein et est pris sur une longue période. Il est converti dans le corps en endoxifène, l'hormone active, uniquement par l'enzyme CYP2D6. Ce n'est que sous cette forme qu'il peut déployer son effet inhibiteur de croissance sur les tumeurs hormonodépendantes.
Les patients présentant des variants de CYP2D6 associées à une activité enzymatique réduite ont une concentration d'endoxifène plus faible. Ceci est associé à un risque accru de récurrence de la maladie dans certaines études [1] [2]. Le gène CYP2D6 présente de nombreux variants qui conduisent à différents phénotypes métaboliques. On distingue un type de métabolisme normal (métaboliseur normal, NM), un type de métabolisme très rapide (métaboliseur ultra-rapide, UM) avec une activité enzymatique fortement accrue, un type de métabolisme intermédiaire (IM) avec une activité enzymatique réduite, ainsi qu'un type de métabolisme très lent (métaboliseur pauvre, PM) avec une absence d'activité enzymatique. La fréquence des types de métabolisme varie selon la population. Par exemple, la fréquence des métaboliseurs pauvres dans la population caucasienne est d'environ 5 à 10%, et celle des métaboliseurs intermédiaires est d'environ 10 à 15% [1]. Chez les métaboliseurs pauvres de CYP2D6, la conversion du tamoxifène en substance active, l'endoxifène, est insuffisante, voire inexistante, ce qui fait que les patients ne peuvent pas établir un niveau d'efficacité suffisant [3]. Les directives posologiques du CPIC (Clinical Pharmacogenetic Implementation Consortium) recommandent le choix d'une thérapie hormonale alternative chez les CYP2D6 IM ou PM [1].
Chez les métaboliseurs intermédiaires ou pauvres de CYP2D6, et en fonction du score d'activité, il convient de discuter d'une hormonothérapie alternative, par exemple des analogues de la GnRH plus des inhibiteurs de l'aromatase, ou de la dose maximale autorisée pour le tamoxifène.
[1] Goetz MP, Sangkuhl K et Guchelaar HJ, "Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and Tamoxifen Therapy," Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 103, no. 5, pp. 770-777, 6 2018.[2] Schroth W, Goetz MP et Hamann U, "Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen," JAMA, vol. 302, no. 13, pp. 1429-36, 11 2009.[3] Saladores P, Mürdter T and Eccles D, "Tamoxifen metabolism predicts drug concentrations and outcome in premenopausal patients with early breast cancer", The Pharmacogenomics Journal, vol. 15, no. 1, pp. 84-94, 3 2015.
