La dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est la principale enzyme responsable de la dégradation du 5-fluorouracile (5-FU) et de la capécitabine. La fluoropyrimidine 5-FU et sa forme orale capectitabine sont des agents chimiothérapeutiques largement utilisés pour traiter un grand nombre de tumeurs solides, y compris le cancer colorectal. Environ 10 à 40% de tous les patients traités avec du 5-FU ou de la capécitabine développent une toxicité grave, mettant en jeu le pronostic vital dans environ 1% des cas [1] (neutropénie, nausées, vomissements, diarrhée, mucosite, myélosuppression, maladie mains-pieds). Une baisse de l'activité de la DPD peut en être la cause. Normalement, plus de 80% du 5-FU administré est métabolisé en peu de temps. Chez patients avec une activité DPD abaissée, on trouve des taux plasmatiques de 5-FU fortement augmentés.
Environ 7% de la population européenne est porteuse d'au moins une mutation DPYD à l'état hétérozygote et présente donc un risque accru d'intolérance au 5-FU [2]. Les porteurs homozygotes de mutations DPYD ou les porteurs de 2 mutations hétérozygotes sont très rares. Chez ces groupes de personnes, le traitement par 5-FU est contre-indiqué. Lors d'un test génétique d'intolérance au 5-FU, on examine au moins les quatre principales mutations DPYD : c.1905 + 1G>A (rs3918290, également appelée DPYD*2A, DPYD:IVS14 + 1G>A), c.1679T>G (rs55886062, DPYD *13, p.I560S), c.2846A>T (rs67376798, p.D949V), et c.1129-5923C>G (rs75017182, HapB3) [2].
- Avant le début d'un traitement par 5-FU/capécitabine pour évaluer les risques et adapter la dose si nécessaire.
- Pour clarifier la cause moléculaire d'une toxicité 5-FU/capécitabine survenue.
Chez les porteurs de mutation hétérozygotes, il convient d'administrer initialement une dose de 5-FU réduite de 25 à 50% en fonction du score d'activité obtenu. Chez les porteurs homozygotes, le traitement par 5-FU est contre-indiqué.
[1] Caudle KE, Thorn CF and Klein TE, "Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing - Supplemental Material [review]," Clinical Pharmacology and Therapeutics, 9 2013. [2] Amstutz U, Henricks LM and Offer SM, "Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing : 2017 Update," Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 103, no. 2, pp. 210-216, 3 2018. [3] Henricks LM, Lunenburg CTC et de Man FM, "DYPD genotype-guided dose individualization of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer : a prospective safety analysis," The Lancet Oncology, vol. 19, pp. 1459-1467, 12 2018.
